4 Ekim 1885 tarihinde, Kansas’ta iki varyete sanatçısının oğlu olarak dünyaya gelen Keaton, henüz 3 yaşındayken gösteri dünyasıyla tanıştı; ailesiyle birlikte “Three Keatons” adıyla akrobasi gösterilerinde yer almaya başladı. Çocukluğunda birçok tehlikeli kaza atlatan Keaton’a “Buster” adını aile dostu, vaftiz babası, ünlü sihirbaz Harry Houdini verdi. “Buster”, “yetenek bakımından üstün kimse” anlamına gelmekteydi.

Yaklaşık 20 yaşına kadar anne ve babasıyla sahneye çıkmaya devam etti ancak yaşadığı hayattan mutsuzdu ve babasının baskısı altında bu işi yapıyordu. Mutsuzluğunu sahneye taşıdı; sahnede gülmedi, ağlamadı, seyirciye duygusunu hiç belli etmedi ve “ifadesizlik” durumu gitgide ilgi çekmeye başladı. İzleyicilerin beğenisini toplayan Keaton’un bu performansı ilginç bir şekilde bol kahkahalı oldu.

Seyirciden gelen bu yoğun ilgi onun bir süre sonra akrobasiden ayrılmasına neden oldu, kısa filmlerde rol aldı. Dönemin ünlü komedyenlerinden biri olan Roscoe Arbuckle tarafından keşfedildi ve komedi dünyasının kapıları Keaton’a aralandı. Önce “Kasap Çırağı” isimli filmde oynadı ve peşi sıra komedi filmleri geldi.

Keaton, 1920’li yıllarda kendi senaryolarını yazıp yönetmenliğe başladı. Komik adam tiplemesini 20’ye yakın kısa filmle taçlandırdı. Kısa metrajlı filmlerden ilk uzun metrajlı filmine geçmesi kısa sürdü: Soluk Benizli, Sherlock’un Oğlu, Denizci, General gibi filmlerle adından söz ettirdi.

Keaton için sonun başlangıcı, MGM Stüdyoları’na transferi ile oldu; film stüdyosunun katı kuralları Keaton’ın özgürlüğünü kısıtladı ve gerilemesine neden oldu. Keaton, doğaçlama insanıydı, bir senaryoya bağlı olmak oyunculuğunu iyi sergileyememesine yol açtı. Bu süreç, çöküş döneminin başı sayıldı.

Mesleki hayatındaki mutsuzluk, özel hayatına da yansıdı ve birçok aksilik yaşadı. Karısından boşandı ve kendini alkole verdi. Düzensiz hayatı nedeniyle MGM Stüdyoları ile yollarını ayırınca artık sıradan filmlerde, sıradan senaryolarla rol almak durumunda kaldı. Bir süre şansını Fransa, İngiltere ve Meksika’da denemiş olsa da başarılı olamadı.

Uzun yıllar önemsiz filmlerde rol alan ve ciddi bir çöküş yaşayan Keaton, 1950’li yılların sonunda Hollywood tarafından yeniden hatırlandı ve “Buster Keaton’un Öyküsü” adında bir film ile hayatı beyaz perdeye aktarıldı. Kârında pay sahibi olduğu film başarılı olunca, maddi sıkıntıları sona erdi, böylece hayatının son yılları nispeten daha rahat geçti. Keaton, 1966 yılında akciğer kanseri nedeniyle hayata gözlerini yumdu.