Kasımiye Medresesi’nin inşası Artuklu hükümdarı Sultan İsa döneminde başlatılmış, Timur dönemine kadar devam etmiş fakat Moğol saldırıları nedeniyle durmuştur. Tamamlanması Akkoyunlu Sultanı Cihangir oğlu Kasım dönemine yani 15. yüzyıl sonlarına denk gelir. Yapıya dair en bilinen efsane, Cihangir oğlu Kasım’ın bu medresede amcası tarafından öldürülmesi, kız kardeşinin Kasım’ın kanını medresenin duvarlarına ağıtlar eşliğinde sürmesidir. Rivayet o ki güneş vurduğunda yapının duvarlarında beliren kızıl lekeler bu acı olayın günümüze ulaşan izleridir. Kasımiye Medresesi’nin 16. yüzyılda en hareketli dönemini yaşadığı, bölgede en fazla maddi kaynağa sahip medrese olduğu ve I. Dünya Savaşı sırasında kapandığı biliniyor.

Kasımiye Medresesi, Artuklu döneminin mimari üslubuyla inşa edilmiştir. Mekânın içine ince işçilikli bir taç kapıdan girilir ve hemen ardından kemerli bir koridordan geçilir. Koridorun sol tarafında bir türbe bulunur, sağ taraftan ise ana yapıya geçiş yapılır. Kasımiye Medresesi iki katlıdır ve bu katlar çatısı açık olan büyük bir avluyu çevreler. Yapı on biri alt katta, on ikisi üst katta olmak üzere 23 medrese odasından oluşur. Odaların kapı yüksekliği bir metreden biraz fazladır. Bu tür yapılarda sıkça rastlanan uygulama öğrencinin hocasının yanına girerken başını eğmesi için planlanmıştır. Medresenin duvarlarında düzgün kesme taş kullanılmıştır. Kubbeleri yivleme tekniği ile yapılan dilimlerden oluşur ve bu teknik Mardin’in o döneme ait yapılarında uygulanan bir gelenektir.

Avlunun orta yerindeki havuz ve eyvandaki çeşme üzerinden bir betimleme yapılmaktadır. Mimari sistemde çeşmeden akan su, kanallarla bağlı üç havuzu dolaşmaktadır. Yapılan betimlemeye göre ise suyun aktığı yer doğumu, döküldüğü ilk ve küçük havuz gençliği, ikinci ve büyük olan havuz olgunluğu, dar olan havuz ise ölümü temsil etmektedir.  Nihayetinde su kanallarla toprağa dökülmektedir. Bu havuz sistemi ve taşıdığı felsefi anlam Kasımiye Medresesi’nin yanı sıra yine Mardin’deki Zinciriye Medresesi ve Ulu Camii’nin avlularında da kendine yer bulmuştur.

Kasımiye Medresesi’nin mimari gücü, içine yüzlerce yıl efsaneler, masallar, acı ve tatlı olaylar sığdırmış Mezopotamya Ovası’nın manzarasıyla bütünleşince gördüğü ilgi de katbekat artmaktadır. Giriş kapısının bulunduğu güney cephesi engin bir denizi andıran Mezopotamya Ovası’na tepeden bakar. Medresenin şehir içindeki konumu da ulaşım açısından son derece rahat bir yerdedir.  Medrese odalarının duvarlarında, hangi bilim hakkında ders verildiğine dair simgeler bulunan yapının günümüzde El Cezeri İslam Bilim Tarihi Müzesi olarak hizmet vermesi planlanmaktadır.